Mitochondriën en ME

Geplaatst: 27 april 2020
Bijgewerkt: 29 april 2020

Cartoon image of Mitochondria

Geschreven door John Duncan

Misschien wel een van de meest kenmerkende tekenen van Myalgische Encefalomyelitis (ME) is de intolerantie voor elke vorm van inspanning, of het nu van een passief type is dat wordt veroorzaakt door de omgeving (een stem horen, lichten zien), of een inspannend type (een kopje optillen, een gesprek voeren). Gezien dit bizarre teken is het niet meer dan normaal dat voor velen van ons en veel artsen de mitochondrion een eeuwige verdachte is geweest.

Helaas waren tegen het einde van de jaren negentig veel vroege bevindingen met betrekking tot de mitochondriën, zoals verhoogd enteroviraal RNA in de spiermitochondriën van de patiënt [1], deleties van mitochondriaal DNA [2][3] en abnormale mitochondriale morfologie [2][4], nog niet bekend. opgevolgd of niet gerepliceerd door andere onderzoeken.

Vrijwel al het onderzoek in de jaren 1990 en 2000 is echter beladen met het op ongepaste wijze gebruiken van heterogene patiëntengroepen vanwege slechte definities, kleine steekproeven en zeer uiteenlopende diagnostische ervaring door onderzoeksonderzoekers. Als twee studies met elkaar in strijd zijn, is het vaak onduidelijk welke wel en welke niet. In het geval van de mitochondriën is het erg verleidelijk om te geloven dat sommige meldingen van afwijkingen geen eerlijke kans hebben gekregen als gevolg van vervolgstudies waarbij verschillende patiëntengroepen werden geselecteerd als gevolg van de Fukuda- of Oxford-criteria.

De noodzaak van goede selectiecriteria in de praktijk

Het probleem van het selecteren van een enkel ziektebeeld en niet veel, kan worden opgelost door strenge selectiecriteria te gebruiken, zoals de International Consensus Criteria (ICC). Het kan waarschijnlijk worden verminderd door selectiecriteria te gebruiken die de belangrijkste tekenen en symptomen van myalgische encefalomyelitis vereisen; zoals de Canadian Consensus Criteria (CCC). Ten slotte, als de patiëntengroep erg ernstig is en is getest op alternatieve diagnoses, is de kans groter dat de studie toepasbaar is op ME-patiënten in het algemeen. Dit wordt verondersteld omdat veel aandoeningen zoals slaapapneu, chronische hoofdpijn, niet-specifieke chronische pijn die binnen een breed criterium vallen (bijv. CDC's Fukuda-definitie) waarschijnlijk niet de ernstige achteruitgang van het functioneren zullen hebben die wordt gezien bij de slechtst getroffen ME-patiënten.

Hopelijk zal het gebruik van strikte criteria voor ME, grotere studieomvang en de mogelijkheid om patiënten te groeperen op temporele stadia, voorkomen dat huidige studies de mengelmoes van de afgelopen decennia herhalen.
In een poging om een assay voor ME te ontwikkelen, ontdekte de Ron Davis-groep aan Stanford onlangs een veranderd elektrisch signaal (impedantie) in de cellen van patiënten wanneer ze werden blootgesteld aan osmotische stress [5]. Dit suggereert dat de cellen van patiënten in een barre omgeving niet de energie hebben om hun spanningsgradiënten te behouden, in tegenstelling tot normale cellen die dat wel hebben. Naast het nut ervan als diagnostisch middel, impliceert de bevinding van Davis ook een gebrekkige cellulaire energie, en dus de mitochondriën, bij ME-patiënten.

Andere studies impliceren direct de mitochondriën

De groep van Julia Newton aan de Universiteit van Newcastle ontdekte een verminderde mitochondriënfunctie [6] bij zowel ernstig als matig getroffen patiënten. Interessant is dat ze ontdekten dat "de ernst van de ziekte niet correleert met de mitochondriale functie en zelfs degenen met een matige vorm van de ziekte vertonen tekenen van mitochondriale disfunctie." Dit betekent dat de mitochondriënfunctie meer lijkt op een omgezette schakelaar voor alle patiënten dan op een gradiënt van effect of het vinden van alleen in een subgroep. Ernstig getroffen patiënten hadden echter een grotere verzuring van de luchtwegen als gevolg van stoornissen in de glycolyse die niet werden waargenomen bij matige patiënten. Een eenvoudige interpretatie zou zijn dat een aantasting van de mitochondriale functie een voorwaarde is voor ziekte, maar dat stroomafwaartse effecten van ziekte vitale cellulaire processen zoals glycolyse kunnen aantasten.

Een andere nieuwe studie door Bhupesh Prusty van de Universiteit van Wurzburg, en Robert Naviaux van UCSD heeft ontdekt dat mitochondria van ME-patiënten dramatische fragmentatie vertonen in vergelijking met controles [7][8].

In een experiment met kweekcellen met latent HHV-6 (dat menselijk herpesvirus 6-DNA bevat, maar geen echte virusdeeltjes) resulteerde chemische reactivering van HHV-6 in de productie van verschillende virale RNA's, maar niet in de belangrijkste virale eiwitten. Het is veelbetekenend dat Prusty en Naviaux ontdekten dat HHV-6-reactivering mitochondriale fragmentatie, oxidatieve veranderingen en verminderde antivirale resistentie induceerde. Toen vloeistof uit de celkweek van de gereactiveerde HHV-6-cellen werd overgebracht naar een nieuwe groep cellen (niet blootgesteld aan HHV-6), vonden mitochondriale fragmentatie en oxidatieve veranderingen ook plaats in deze cellen, maar met verhoogde antivirale weerstand! [8]

Het laatste experiment betrof het overbrengen van niet met HHV-6 geïnfecteerde celkweekvloeistof maar eerder bloedserum van ME-patiënten naar nieuwe cellen. Deze serumoverdracht veroorzaakte een identieke staat van mitochondriale fragmentatie, oxidatieve verandering en antivirale resistentie! Deze experimenten tonen aan dat een of meer molecuultypes geïnduceerd door HHV-6-reactivering worden uitgescheiden naar de buitenste vloeistof en kunnen functioneren om mitochondriale fragmentatie, oxidatieve veranderingen en antivirale eigenschappen in cellen op afstand te induceren. Niet alleen dat, maar het serum van ME-patiënten werkt op precies deze manier (wat suggereert dat we een moleculaire factor(en) in ons bloed hebben die vergelijkbaar is met, of hetzelfde is als, die worden uitgescheiden door de gereactiveerde HHV-6-cellen – en die schadelijke veranderingen in onze mitochondriën).

Een rode draad in mitochondriale bevindingen van zowel Davis als Prusty is de aanwezigheid van een serumfactor, of factoren, die kunnen worden overgedragen naar de cellen van gezonde mensen en het fenotype van de ME-cellen kunnen toebrengen aan gezonde cellen. Hoe ver deze gemeenschappelijkheid zich uitstrekt (bijvoorbeeld of serumfactor(en) gevonden in Davis' impedantiestudie dezelfde is (zijn) als de factor(en) gevonden in Prusty's studie van mitochondriale fragmentatie) is momenteel onbekend.

Er zijn twee belangrijke implicaties:

  1. Aangezien een bloedserumfactor of -factoren voldoende zijn om een beschadigde, energiezuinige toestand te veroorzaken, kan deze toestand omkeerbaar zijn als deze factor - of de oorzaken ervan - kan worden geblokkeerd of uit het organisme kan worden verwijderd.
  2. Aangezien wijdverspreide mitochondriale fragmentatie voldoende is om een lichaamsbrede lage energietoestand te veroorzaken, wordt het principe gebruikt om alleen noodzakelijke veranderingen op te roepen (Zuinigheid Principe) is het logisch om aan te nemen dat deze fragmentatie, en cellulair-energetisch verlies, deel uitmaakt van het kernziektemechanisme bij ME.


Een van de opwindende aspecten van mitochondriaal onderzoek is dat, gezien de alomtegenwoordige impact van mitochondriale gezondheid op de cel, een dieper begrip van veel eerdere abnormale ontdekkingen en observaties kan worden verkregen door de afwijkingen van mitochondriën bij ME te begrijpen.

Enkele van de meest vroegrijpe intracellulaire bevindingen komen voort uit de vondst van een abnormale, gespleten RNase L van 37 kiloDalton en een dramatische vermindering van actine in de cellen van patiënten door wijlen Robert Suhadolnik [9]. In "Chronisch vermoeidheidssyndroom: een biologische benadering" [10], door Kenny De Meirleir en collega's, worden deze bevindingen uitgebreid tot een arsenaal aan intracellulaire ontregeling, waaronder gebrekkige activering van RNase L door 2-5-A-dimeren geproduceerd door 2- 5'A-oligoadenylaatsynthetase, splitsing van Rnase L door m-calpaïne en afwijkingen in de celtoestand die doen denken aan onvolledig geïnduceerde apoptose (een essentieel celverwijderingsproces dat culmineert in celdood). Gezien de rol van mitochondriën in zowel cellulaire energie als apoptose, is het te hopen dat het onderzoek naar mitochondriale fragmentatie en het onderzoek naar antivirale inductie de betekenis van deze bevindingen op een panoramische manier kan verklaren.

Een indicator van wetenschappelijke vooruitgang is het vermogen om belangrijke waarnemingen in één theoretisch kader te plaatsen. De bevindingen van inductie van mitochondriale fragmentatie en een staat van cellulaire virale resistentie door patiëntenserum zouden een dergelijke bevinding kunnen verklaren: de aantasting van pyruvaatdehydrogenase gevonden door Fluge en Mella van Haukeland University, Noorwegen. Prusty's bevindingen gaven aan dat de mitochondriale fragmentatie (veroorzaakt door zowel patiëntenserum als HHV-6-geïnfecteerde celsupernatant) dit zeer complexe complex sterk heeft aangetast!

Hoe uitgehongerd onze eigen mitochondriën ook mogen zijn, dit is een zeer opwindende tijd voor mitochondria-onderzoek bij ME en we moeten ervoor zorgen dat deze onderzoekers niet zonder geld komen te zitten!

Image of a quote by Prusty and Colleagues

REFERENTIES:

1.) Bowles NE, Bayston TA, Zhang HY, Doyle D, Lane RJ, Cunningham L, Archard LC. Persistentie van enterovirus-RNA in spierbiopsiemonsters suggereert dat sommige gevallen van chronisch vermoeidheidssyndroom het gevolg zijn van een eerdere, inflammatoire virale myopathie. J med. 1993;24(2-3):145-60. PubMed PMID: 8409778.

2.) Vecchiet L, Montanari G, Pizzigallo E, Iezzi S, de Bigontina P, Dragani L, Vecchiet J, Giamberardino MA. Sensorische karakterisering van somatische pariëtale weefsels bij mensen met chronisch vermoeidheidssyndroom. Neurosci Lett. 19 april 1996; 208 (2): 117-20. PubMed PMID: 8859904.

3.) Chunfang Zhang, Alessandra Baumer, Ian R. Mackay, Anthony W. Linnane, Phillip Nagley, Ongebruikelijk patroon van mitochondriale DNA-deleties in skeletspieren van een volwassen mens met chronisch vermoeidheidssyndroom, Human Molecular Genetics, Volume 4, Issue 4, april 1995, pagina's 751-754

4.) Behan WM, Meer IA, Behan PO. Mitochondriale afwijkingen bij het postvirale vermoeidheidssyndroom. Acta Neuropathol. 1991;83(1):61-5. PubMed PMID: 1792865.

5.) Esfandyarpour R, Kashi A, Nemat-Gorgani M, Wilhelmy J, Davis RW. Een op nano-elektronica gebaseerde diagnostische biomarker voor myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS). Proc Natl Acad Sci VS A. 2019 mei 21;116(21):10250-10257. doi: 10.1073/pnas.1901274116. Epub 29 april 2019. PubMed PMID: 31036648; PubMed Central PMCID: PMC6535016.

6.) Tomas C, Elson JL, Strassheim V, Newton JL, Walker M. Het effect van de ernst van myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) op de cellulaire bio-energetische functie. PLoS Een. 10 april 2020;15(4):e0231136. doi: 10.1371/journal.pone.0231136. eCollectie 2020. PubMed PMID: 32275686; PubMed Central PMCID: PMC7147788.

7.) https://www.youtube.com/watch?v=yh53AnVNQqw
https://twitter.com/BhupeshPrusty/status/1233508017368436737/photo/1

8.) Schreiner P, Harrer T, Scheibenbogen C, Lamer S, Schlosser A, Naviaux RK en Prusty BK. Humaan herpesvirus-6-reactivering, mitochondriale fragmentatie en de coördinatie van antivirale en metabole fenotypes bij myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom. ImmunoHorizons 1 april 2020, 4 (4) 201-215; DOI

9.) Suhadolnik, RJ. Ontregelde 2-5 Synthetase/Rnase L/Pkr Pathways in Cfs. NIH Grantoom. 1997.

10.) DeMeirleir, K. & Englebienne, P. Chronisch vermoeidheidssyndroom: een biologische benadering. (CRC-pers, 2002).

Media:
Afbeeldingsbron (gebruikt met toestemming): https://twitter.com/BhupeshPrusty/status/123350801736843

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

nl_NLNederlands
Powered by TranslatePress